蘆丁，是(shì)一(yī)種廣泛存在于槐米、葡萄、洋蔥和(hé)荞麥等多(duō)種植物(wù)中的(de)天然黃(huáng)酮苷類化(huà)合物(wù)，用(yòng)于治療毛細血管脆性降低≥(dī)導緻的(de)各種出血症狀，此外(wài)，還(hái)具有(yǒu)強大(dà)的(de)抗炎^[^1]、抗氧化(huà)^[^2]、心血管保護^[^3]以及抗糖尿病^[^4]等多(duō)種生(shēng)理(lǐ)活性，具有(yǒu)極高(gāo)的(de)藥用(yòng)價值，廣泛用(yòng)于藥品、保健食品以及化(huà)妝品等多(duō)個(gè)∞領域。

蘆丁藥理(lǐ)活性研究進展：

抗氧化(huà)活性：在一(yī)項體(tǐ)外(wài)研究中，研究人(rén)員(yuán)采用(yòng)了(le)多(duō)種方法對(duì)蘆丁的(de)抗氧化(huà)能(néσng)力進行(xíng)了(le)評價。結果表明(míng)，在0.05 mg/mL的(de)濃度下(xià)✘，蘆丁的(de)DPPH自(zì)由基清除能(néng)力和(hé)維生(shēng)素C相(xiàng)當且β顯著高(gāo)于BHT（分(fēn)别為(wèi)90.4%、92.8%和(hé)58.8%）^[^5]。且Girsang等人(rén)采用(yòng)膠原酶、彈性蛋白(bái)酶、透明(míng)質酸酶和(hé)酪氨酸酶抑制(zhì)法檢測蘆丁和(hé)咖啡©酸的(de)抗衰老(lǎo)活性。實驗結果表明(míng)，蘆丁和(hé)咖啡酸均具有(yǒu)明(míng)顯的(d←e)抗氧化(huà)和(hé)抗衰老(lǎo)作(zuò)用(yòng)，且蘆丁的(de)作(zuò)用(yòng)優于咖啡酸^[6]。Singh等人(rén)指出，采用(yòng)蘆丁治療對(duì)叔丁基過氧化(huà)氫誘導氧化(huà)應激損傷的(de)小(xiǎo)鼠，↔可(kě)以提高(gāo)過氧化(huà)氫酶、超氧化(huà)物(wù)歧化(huà)酶、谷胱甘肽‍S轉移酶等抗氧化(huà)酶的(de)活性，且對(duì)小(xiǎo)鼠肝髒具有(yǒu)一(yī)定的(de)保護作±(zuò)用(yòng)^[7]。

此外(wài)，多(duō)項研究表明(míng)，蘆丁可(kě)以通(tōng)過抑制(zhì)α-澱粉酶和(hé)α-葡萄糖苷酶的 (de)活性降低(dī)小(xiǎo)腸對(duì)葡萄糖的(de)吸收，此外(wài)還(hái)可(kě)以通(tōng)過增加胰島素釋放(fàng)以及增加組織對(duì)葡萄糖的©(de)攝取等發揮降血糖作(zuò)用(yòng)，且能(néng)通(tōng)過改善體(tǐ)內(nè®i)氧化(huà)應激水(shuǐ)平、減少(shǎo)晚期糖基化(huà)終末産物(wù)的(de)産生(shēng)和(hé)山(shān)梨醇的(de)積累等對(duì)糖尿病并∞發症具有(yǒu)有(yǒu)益作(zuò)用(yòng)（如(rú)圖2所示）^[^8]。Jadhav等人(rén)對(duì)鞣花(huā)酸、乳香酸、槲皮素和(hé)蘆丁的(de)降血糖活性進行(xíng)了(l♠e)評價。研究結果表明(míng)，在同等劑量下(xià)，蘆丁降低(dī)葡萄糖耐受的(de)作(zuò)±用(yòng)效果最明(míng)顯^[^9]。Niture等人(rén)的(de)研究表明(míng)，蘆丁可(kě)以逆轉糖尿病模型大(dà)鼠胰腺組織的(de)病理(♦lǐ)損傷，同時(shí)可(kě)以降低(dī)炎症因子(zǐ)水(shuǐ)平，改善體(tǐ)內(nèi)抗氧化(huà)應激狀态^[^10]。在一(yī)項人(rén)體(tǐ)臨床研究中，糖尿病患者膳食補充500 mg/d的(de)蘆丁，可(kě)以&顯著降低(dī)空(kōng)腹血糖水(shuǐ)平，而停止服用(yòng)後，空(kōng)腹血糖逐漸恢複至病理(lǐ)水 (shuǐ)平^[^11]。因此認為(wèi)，蘆丁可(kě)作(zuò)為(wèi)糖尿病治療的(de)替代和(hé)補充療法。

此外(wài)，多(duō)項研究表明(míng)，蘆丁對(duì)心血管系統具有(yǒu)強大(dà)的(de)保護作(zuò)用(yòng)。Liu等人(rén)的(de)研究表明(mín↓g)，蘆丁治療可(kě)以減輕脂多(duō)糖誘導的(de)心肌損傷，同時(shí)可(kě)以降低(dī)血清肌酸激酶和(hé)乳酸脫氫酶的(de)水(shuǐ)平，此外(wài)還(hái)有‌(yǒu)降低(dī)基質金(jīn)屬蛋白(bái)酶-2和(hé)基質金(jīn)屬蛋白(bái)酶-9表達的(de)作(zuò)用(yòng)^[^12]。另一(yī)項研究表明(míng)，蘆丁治療可(kě)以改善糖尿病引起的(de)心率減慢(màn)、心肌細胞損傷和(hé)心肌纖維化(huà)等症狀^[^13]。綜上(shàng)，認為(wèi)蘆丁具有(yǒu)顯著的(de)心肌保護作(zuò)用(yòng)。

但(dàn)是(shì)，市(shì)售蘆丁水(shuǐ)溶性極差（125 μg/mL）導緻其生(shēng)物(wù)利用(yòng)度低(dī)（4.9%）^[14]，極大(dà)地(dì)限制(zhì)了(le)蘆丁在藥物(wù)、保健食品以及化(huà)妝品中的(de)應用(yòng)。在此背景下(xià)，共晶科(kē)技(jì)采用(yòng)共晶技(jì)術(shù)自(zì)主研發了(le)CrysVital^TM蘆丁（專利公開(kāi)号：CN117886867A）。近(jìn)日(rì)，共晶科(kē)技(jì)創始人(rén)、中國(guó)科(kē)學院上(shàng)海(hǎi)藥物(wù)研究所梅雪(xuě)鋒研究員(yuán)以封面文(wén)章(zhāng)發表在Crystal Growth Design。該研究利用(yòng)藥物(wù)共晶技(jì)術(shù)，以蘆丁分(fēn)子(zǐ)中的(de)羟基作(zuò)為(wè&i)氫鍵作(zuò)用(yòng)位點，通(tōng)過和(hé)水(shuǐ)溶性更好(hǎo)的(de)小(xiǎo)分(fēn)子(zǐ)配體π(tǐ)共晶，制(zhì)備得(de)到(dào)了(le)蘆丁共晶(CrysVital^TM蘆丁)，其體(tǐ)外(wài)溶出顯著提升（峰值約為(wèi)市(shì)售蘆丁的(de)40倍）、口服體(tǐ)內(nèi)暴露量顯著提高(gāo)（Cmax是(shì)市(s∑hì)售蘆丁的(de)3.8倍，血漿藥-時(shí)曲線下(xià)面積是(shì)市(shì)售蘆丁的(de)5.6倍），且具有(yǒu)更好(hǎo)作(zuò)用(yòng)效果。通(®tōng)過将制(zhì)備得(de)到(dào)的(de)CrysVital^TM蘆丁與普通(tōng)蘆丁進行(xíng)降血糖和(hé)心肌保護的(de)功效評價，結果表明(míng)CrysVital^TM蘆丁（蘆丁-L-脯氨酸共晶的(de)三水(shuǐ)合物(wù)）具有(yǒu)更加顯著的(de)血糖控制(zhì)作(zuò)用(yòng)和(hé)心肌保護作(zuò)β用(yòng)。

市(shì)售蘆丁和(hé)CrysVital^TM蘆丁的(de)對(duì)比：

（1）體(tǐ)外(wài)溶出-更快(kuài)的(de)溶出速率及更高(gāo)的(de)溶解度

粉末溶出實驗結果表示，CrysVital^TM蘆丁能(néng)夠快(kuài)速溶解達到(dào)較高(gāo)過飽和(hé)度（峰值約為(wèi)蘆丁原料的(de)40倍），随著(zhe)時(shí)間 (jiān)的(de)延長(cháng)，過飽和(hé)度緩慢(màn)降低(dī)，在2 h時(shí)仍能(néng)維持2-5倍的(de)溶€出優勢（如(rú)圖3所示）。

(2) 口服生(shēng)物(wù)利用(yòng)度-更高(gāo)的(de)體(tǐ)內(n èi)暴露量

口服同等劑量的(de)市(shì)售蘆丁原料和(hé)CrysVital^TM蘆丁，可(kě)顯著提高(gāo)蘆丁的(de)口服體(tǐ)內(nèi)暴露量。相(xiàng)比于市(shì)售蘆丁，Cr∏ysVital^TM蘆丁的(de)最高(gāo)血藥濃度（C_max）是(shì)市(shì)售蘆丁的(de)3.8倍，血漿藥-時(shí)曲線下(xià)面積是(shì)市(shì)售蘆丁的(de)5.6倍（如(rú)圖4所示）。綜上(shà<ng)，認為(wèi)CrysVital^TM蘆丁具有(yǒu)比原料更優的(de)藥代動力學參數(shù)和(hé)更高(gāo)的(de)生(shēng)物(wù)利用(yòng)度↓。

（3）功效-更優的(de)降血糖及心肌保護功效

采用(yòng)鏈脲佐菌素誘導的(de)糖尿病模型對(duì)市(shì)售蘆丁及CrysVital^TM蘆丁的(de)降血糖功效進行(xíng)了(le)評價。結果表明(míng)，CrysVital^TM蘆丁具有(yǒu)更佳顯著的(de)降低(dī)空(kōng)腹血糖及葡萄糖耐受的(de)作(zuò)用(yòng)。糖尿病模β型大(dà)鼠的(de)空(kōng)腹血糖相(xiàng)較于初始值升高(gāo)了(le)35.9%，而使用(yòng)蘆丁及CrysVital^TM蘆丁治療可(kě)以将空(kōng)腹血糖值控制(zhì)在穩定水(shuǐ)平內(nèi)，且CrysVital^TM蘆丁維持血糖穩定的(de)作(zuò)用(yòng)效果更加明(míng)顯（50 mg/kg蘆丁治療FBG升高(g↑āo)7.3%，CrysVital^TM蘆丁僅增加0.9%），且連續服用(yòng)高(gāo)劑量蘆丁（300 mg/kg）具有(yǒu)顯著的(de)降低(dī)空(kōng)腹血糖的(de)作(zuò)用(yòng★)（-6%）。此外(wài)，相(xiàng)比于糖尿病模型大(dà)鼠，使用(yòng)蘆丁及CrysVitalβ^TM蘆丁治療均能(néng)顯著降低(dī)大(dà)鼠的(de)葡萄糖耐量，且共晶低(dī)劑量的(de)作(zuò)用(yòng)效果優于原料高(gāo)劑量（如(rú)§圖5所示）。

采用(yòng)異丙腎上(shàng)腺素誘導的(de)心肌纖維還(hái)模型對(duì)蘆丁及其共晶的(de)心肌保護功效進行(xíng)評價£。結果表明(míng)，CrysVital^TM蘆丁更加明(míng)顯的(de)緩解心肌間(jiān)質膠原纖維沉積及心肌肥大(dà)等症狀的(de)作(zuò)用(yò™ng)效果（如(rú)圖6、圖7所示）。此外(wài)，補充蘆丁及其共晶還(hái)可(kě)顯著降低( dī)心肌損傷标志(zhì)物(wù)肌酸激酶、肌酸激酶同工(gōng)酶和(hé)乳酸脫氫酶的(de)作(zuò)用(yòng)，且在同等給藥劑量下(x∞ià)，CrysVital^TM蘆丁的(de)作(zuò)用(yòng)效果更佳顯著。且蘆丁及CrysVital^TM蘆丁還(hái)可(kě)通(tōng)過增加體(tǐ)內(nèi)抗氧化(huà)酶活性顯著改善大(dà)鼠體(tǐ)內(nèi)的(de)抗氧化(huà)應激狀态，且CrysVital^TM蘆丁具有(yǒu)更優的(de)作(zuò)用(yòng)效果（如(rú)圖8所示）。

總而言之，該研究利用(yòng)藥物(wù)共晶技(jì)術(shù)，通(tōng)過和(hé)水(shuǐ)溶性好(hǎo)的$(de)小(xiǎo)分(fēn)子(zǐ)配體(tǐ)共結晶，制(zhì)備得(de)到(dào)了(le)體(tǐ)外(wài)溶出顯著提升、口服體(tǐ)內(nèi)暴露量顯著☆提高(gāo)的(de)CrysVital^TM蘆丁，并對(duì)普通(tōng)蘆丁和(hé)制(zhì)備得(de)到(dào)的(de)CrysVital^TM蘆丁進行(xíng)了(le)降血糖和(hé)心肌保護的(de)功效評價，結果表明(míng)蘆丁-L-脯氨酸共晶的(de)三☆水(shuǐ)合物(wù)具有(yǒu)更加顯著的(de)血糖控制(zhì)作(zuò)用(yòng)和(hé)心肌保護作(zuò)用(y♣òng)。因此CrysVital^TM蘆丁可(kě)作(zuò)為(wèi)更優的(de)固體(tǐ)形式來(lái)應用(yòng)。

共晶科(kē)技(jì)專注于多(duō)晶型，藥物(wù)共晶，成藥性評價和(hé)藥物(wù)開(kāi)發中的(de)質量研究。在♠口服藥的(de)晶型研究和(hé)采用(yòng)共晶技(jì)術(shù)改善難溶性藥物(wù)的(de)溶解度，穩定性和(hé)生(sh÷ēng)物(wù)利用(yòng)度方面取得(de)了(le)系列研究成果。

原文(wén)鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.cgd.4c00430

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