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2024

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蘆丁共晶克服傳統應用(yòng)難點

【概要(yào)描述】

蘆丁，又(yòu)稱維生(shēng)素P，芸香苷（如(rú)圖1所示），是(shì)一(yī)種天然的(de)黃(huángε)酮類化(huà)合物(wù)，廣泛存在于槐米、葡萄、洋蔥和(hé)荞麥等多(duō)種植物(wù)中，♠其中荞麥和(hé)槐米是(shì)蘆丁的(de)主要(yào)來(lái)源1。國(guó)內(nèi)外(wài)對(duì)蘆丁的(de)研究有(yǒu)近(jìn)100年(nián)的(de)曆史，多(duō)項研究₽表明(míng)蘆丁具有(yǒu)較強的(de)抗氧化(huà)活性2、抗炎3、抗病毒4、抗癌5、神經保護6、心血管保護7和(hé)抗糖尿病8等多(duō)種生(shēng)理(lǐ)活性，廣泛用(yòng)于藥品、保健食品和(hé)化(huà)妝品等領域。

圖1  蘆丁的(de)化(huà)學結構

蘆丁的(de)藥理(lǐ)活性

1 抗氧化(huà)活性

機(jī)體(tǐ)代謝(xiè)過程中以及機(jī)體(tǐ)受到(dào)外(wài)源性刺激時(shí)，會(huì)産生(shēng)大(dà)量自(zì)★由基和(hé)活性氧，當活性氧的(de)産生(shēng)和(hé)機(jī)體(tǐ)抗氧化(huà)能("néng)力失衡時(shí)，會(huì)導緻細胞損傷和(hé)氧化(huà)應激，機(jī)體(tǐ)抗氧化(huà)應激水✔(shuǐ)平的(de)變化(huà)會(huì)導緻多(duō)種病理(lǐ)變化(huà)。蘆丁是(shì)黃(huán∏g)酮類化(huà)合物(wù)槲皮素的(de)糖苷，因其強大(dà)的(de)抗氧化(huà)能(néng)力表現(xiàn)出多(duō)種生(shēng)理(lǐ)活性。在一(y✘ī)項體(tǐ)外(wài)研究中，采用(yòng)不(bù)同方法對(duì)蘆丁的(de)抗氧化(huà)能(néng)力進行"(xíng)了(le)評價9。實驗結果表明(míng)，在0.05 mg/mL的(de)濃度下(xià)，蘆丁的(de)1,1-二苯基-2-三¥硝基苯肼（DPPH）自(zì)由基清除能(néng)力和(hé)維生(shēng)素C相(xiàng)當且顯著高(gāo)于BHT，維生(shēng)素C、蘆丁和(hé)BHT的( de)抑制(zhì)率分(fēn)别為(wèi)92.8%、90.4%和(hé)58.8%。Girsφang等人(rén)采用(yòng)膠原酶、彈性蛋白(bái)酶、透明(míng)質酸酶和(hé)酪氨酸酶抑制(zhì)法檢測蘆丁和(hé)咖啡酸的(de)抗 衰老(lǎo)活性。實驗結果表明(míng)，蘆丁和(hé)咖啡酸均具有(yǒu)明(míng)顯的(de)抗氧化(huà)和(hé)抗衰老(lǎo)作(zuò)用(yòn"g)，且蘆丁的(de)作(zuò)用(yòng)優于咖啡酸10。Singh等人(rén)指出，采用(yòng)蘆丁治療對(duì)叔丁基過氧化(huà)氫誘導氧化(huà)應激損傷的(de)小(xiǎo)鼠，可(kě€)以提高(gāo)過氧化(huà)氫酶、超氧化(huà)物(wù)歧化(huà)酶、谷胱甘肽S轉移酶等抗氧化(huà)酶的(de)活性，且對(duì)小(xiǎo)鼠肝髒具有(yǒu)一(yī)定的'(de)保護作(zuò)用(yòng)11。

2 抗炎

研究表明(míng)，蘆丁通(tōng)過參與多(duō)種介導炎症的(de)信号通(tōng)路(lù)發揮抗炎作(zuò)用(yòng)，可(kě)以下(xià)調多(du←ō)種炎症标志(zhì)物(wù)如(rú)白(bái)細胞介素-6、絲裂原活化(huà)蛋白(bái)激酶、核因子(zǐ)κB及環氧合酶-2等12。Torres-Rêgo等人(rén)對(duì)蘆丁的(de)抗炎作(zuò)用(yòng)進行(x∑íng)了(le)評價。結果表明(míng)，使用(yòng)蘆丁治療可(kě)以抑制(zhì)卡拉≤膠誘導的(de)細胞遷移和(hé)白(bái)細胞介素-1β、白(bái)細胞介素-12及腫瘤壞死因子(zǐ)-α等細胞因子×(zǐ)的(de)增高(gāo)。且使用(yòng)2.5、5和(hé)10 mg/kg的(de)蘆丁治療，分(fēn)别減輕了(le)二甲苯誘導的(de)耳水(shuǐ)腫↔76.94%、83.29%和(hé)97.78%13。另一(yī)項人(rén)體(tǐ)臨床研究中将患有(yǒu)中度至重度膝骨關節炎的(de)中老(lǎo)年(nián)患者納入研究并采用(yòng)酶聯合蘆丁治療（含有(yǒ×u)約288 mg胰蛋白(bái)酶、540 mg菠蘿蛋白(bái)酶和(hé)600 mg蘆丁）12周，治療結束後$對(duì)患者進行(xíng)關節疼痛（WOMAC-A）、關節僵硬（WOMAC-B）和(hé)關節功能(néng)（WOMAC-C）量表評分(fēn)。結果表↕明(míng)，持續治療12周後，WOMAC-A評分(fēn)從(cóng)31降至19，WOMAC-B從(cóng)11降至8，WOMA×C-C從(cóng)101.5降至53，綜合評分(fēn)從(cóng)142.5降至9614。綜上(shàng)認為(wèi)蘆丁可(kě)作(zuò)為(wèi)炎症的(de)替代或補充治療手段。

3 抗糖尿病

多(duō)項研究表明(míng)，蘆丁可(kě)以通(tōng)過抑制(zhì)α-葡萄糖苷酶和(hé)&alpha☆;-澱粉酶的(de)活性、促進胰島素的(de)釋放(fàng)及促進組織對(duì)葡萄糖的(de)攝取等多(duō)種途徑發揮血糖控制(zhì)作(zuò)用λ(yòng)（如(rú)圖1-11所示）15。此外(wài)，研究表明(míng)，蘆丁還(hái)可(kě)以通(tōng)過改善體(tǐ)內(n✘èi)氧化(huà)應激水(shuǐ)平、減少(shǎo)晚期糖基化(huà)終末産物(wù)的(de)産生(shēng)及降低(dī)山(shān)梨醇的(de)積累等≥預防高(gāo)血糖導緻的(de)器(qì)官損傷16。Jadhav等人(rén)對(duì)鞣花(huā)酸、乳香酸、槲皮素和(hé)蘆丁的(de)降血糖活性進×行(xíng)了(le)評價。研究結果表明(míng)，在同等劑量下(xià)，蘆丁降低(dī)葡萄糖耐受的(de)作(zuò)用(yòng)效果最明(míng)顯，和(hé)對(d'uì)照(zhào)組相(xiàng)比，鞣花(huā)酸、乳香酸、槲皮素和(hé)蘆丁分(fēn)别降低(dī)6.13%、5.45%、3.41%和(hé)9.53%17。Niture等人(rén)研究了(le)蘆丁對(duì)糖尿病并發症的(de)保護作(zuò)用(yòng)。結果表明(míng∏)，蘆丁治療可(kě)逆轉糖尿病大(dà)鼠胰腺組織的(de)病理(lǐ)損傷并減少(shǎo)肝細胞肥大(dà)及淋巴細胞浸潤情況。且口服蘆 丁還(hái)可(kě)減少(shǎo)晚期糖基化(huà)終末産物(wù)前體(tǐ)的(de)産生(shēng)、降低(dī)體(tǐ)內(nèi)≥腫瘤壞死因子(zǐ)-α和(hé)白(bái)細胞介素-6的(de)水(shuǐ)平，同時(shí)使用(yòng)蘆丁治療可(kě)改善體(tǐ)內(nèi)抗氧化(huà)應'激水(shuǐ)平18。在一(yī)項人(rén)體(tǐ)臨床研究中，30名II型糖尿病患者膳食補充500 mg/d的(de)蘆$丁。結果顯示，膳食補充蘆丁可(kě)顯著降低(dī)空(kōng)腹血糖水(shuǐ)平，同時(shí)降低(dī)體(tǐ)重指數(shù)★，且停止補充蘆丁後，空(kōng)腹血糖水(shuǐ)平和(hé)體(tǐ)重指數(shù)恢複至病理(lǐ)水(shuǐ)平19。綜上(shàng)，蘆丁不(bù)僅具有(yǒu)顯著的(de)血糖控制(zhì)作(zuò)用(yòng)，且對(duì')高(gāo)血糖造成的(de)器(qì)官損傷具有(yǒu)保護作(zuò)用(yòng)，因此認為(wèi)膳食補充蘆丁可(kě)作(zuò)為(wèi)糖尿病的(de)輔助治療手段。

圖2  蘆丁降血糖機(jī)制(zhì)15

 

4 心肌和(hé)心血管保護

心血管疾病會(huì)導緻不(bù)可(kě)逆的(de)心肌損傷，是(shì)人(rén)類健康面臨的(de)巨大(dà)挑<戰20。近(jìn)年(nián)來(lái)的(de)研究證明(míng)，蘆丁可(kě)通(tōng)過調控心肌細胞自Ω(zì)噬和(hé)凋亡、降低(dī)心肌細胞線粒體(tǐ)損傷程度、調控肥大(dà)信号傳導以及改善機(jī)體(tǐ)抗氧化(βhuà)狀态等發揮強大(dà)的(de)心肌保護作(zuò)用(yòng)21。Liu等人(rén)的(de)研究表明(míng)，蘆丁治療可(kě)以減輕脂多(duō)糖誘導的(de)大(dà)鼠心‌肌損傷，并降低(dī)血清肌酸激酶和(hé)乳酸脫氫酶的(de)水(shuǐ)平，該實驗還(hái)指出使₩用(yòng)蘆丁治療可(kě)降低(dī)基質金(jīn)屬蛋白(bái)酶-2和(hé)基質金(jīn✔)屬蛋白(bái)酶-9的(de)表達22。另一(yī)項研究報(bào)道(dào)了(le)蘆丁對(duì)糖尿病性心肌病的(de)作(zuò)用(yòng)。結果顯示，糖尿病模型大(dà)鼠心率明(míngλ)顯減緩，使用(yòng)蘆丁治療後的(de)心率恢複正常。不(bù)同實驗組病理(lǐ)學分(fēn)析的(de)結果表明(míng)，©蘆丁治療可(kě)顯著改善糖尿病引起的(de)心肌細胞損傷和(hé)心肌纖維化(huà)等症狀。且與糖尿病模型組相(xiàng)較，蘆丁治療可(kě)≤顯著改善體(tǐ)內(nèi)抗氧化(huà)應激水(shuǐ)平、降低(dī)糖尿病引起的(de)腫瘤壞死因子(zǐ)水(shuǐ)平的(de)升高(gāo)，同 時(shí)降低(dī)心肌病标志(zhì)物(wù)C反應蛋白(bái)和(hé)腦(nǎo)鈉肽的(de)水(shuǐ)平23。吡柔比星是(shì)一(yī)種蒽環類抗生(shēng)素，常用(yòng)于多(duō)種癌症治療，¥但(dàn)存在劑量依賴的(de)心髒毒性24。研究人(rén)員(yuán)通(tōng)過檢測生(shēng)化(huà)指标、電(diàn)生(shēng)理(→lǐ)學及組織病理(lǐ)學變化(huà)等，評估了(le)蘆丁對(duì)吡柔比星誘導心髒毒性的(de)保護作(zuò)用(≤yòng)。實驗結果表明(míng)，使用(yòng)吡柔比星治療會(huì)導緻大(dà)鼠心率降低(dī)，心肌細胞排列紊亂，同時(shí)會(huì)導緻血清超氧化(huà)物(wù)歧化(hΩuà)酶水(shuǐ)平顯著降低(dī)、丙二醛水(shuǐ)平顯著升高(gāo)，心肌酶含量顯著升高(gāo)。使用(yòng)2≠5、50和(hé)100 mg/kg的(de)蘆丁治療可(kě)不(bù)同程度地(dì)降低(dī)吡柔比星導緻的(de)心髒病理(lǐ)學變化(huà)和(hé)生(shēn←g)化(huà)指标變化(huà)7。綜上(shàng)，認為(wèi)蘆丁對(duì)心肌組織具有(yǒu)顯著的(de)保護作(zuò)用(yòng)•。

圖3  血管微(wēi)循環

 

改善蘆丁水(shuǐ)溶性的(de)研究進展

蘆丁存在水(shuǐ)溶性差（約125 μg/mL）及生(shēng)物(wù)利用(yòng)度低(dī)的(de)問(wèn)題（Spragur-Dawley大(dà)鼠體★(tǐ)內(nèi)4.9%）25，極大(dà)地(dì)限制(zhì)了(le)其在口服藥物(wù)、營養補充劑及化(huà)妝品中的(de)應用(≤yòng)。近(jìn)年(nián)來(lái)，人(rén)們采用(yòng)了(le)多(duō)種技(jì)術(shù)改善蘆丁的∑(de)水(shuǐ)溶性，主要(yào)包括納米晶26, 27、固體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)28, 29、自(zì)乳化(huà)遞送系統30、脂質納米晶31及化(huà)學衍生(shēng)化(huà)32等。Mauludin等人(rén)通(tōng)過噴霧幹燥的(de)方法制(zhì)備得(de)到(dào)了(le)蘆丁的(de)納米晶，以蘆丁納米晶為✘(wèi)主要(yào)成分(fēn)的(de)片劑在30 min內(nèi)可(kě)以完全溶解釋放(fàng)，而市(shì)售蘆丁片僅溶出60%33。Ismail等采用(yòng)溶劑揮發法制(zhì)備得(de)到(dào)了(le)載藥量為(wèi)50%的(de)&蘆丁固體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)，和(hé)蘆丁原料相(xiàng)比，PVP K30-蘆丁固體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)具有(yǒu)更高(gāo)的(de)平衡∞溶解度34。Paczkowska等人(rén)通(tōng)過共研磨手段得(de)到(dào)了(le)蘆丁-β-環糊精複合物(wù)，并且對(duì)蘆&丁及蘆丁-β-環糊精複合物(wù)的(de)水(shuǐ)溶性進行(xíng)了(le)研究。結€果表明(míng)蘆丁-β-環糊精複合物(wù)在不(bù)同的(de)緩沖介質中均表現(xiàn)出較高(gāσo)的(de)溶解度優勢35。為(wèi)改善蘆丁的(de)水(shuǐ)溶性，研究人(rén)員(yuán)開(kāi)發了(le)一(yī)種含蘆丁的(de)自(zì)乳化(huà)遞送系統（Self₩-Double-Emulsifying Delivery System, SDEDS），提高(gāo)了(le♦)蘆丁的(de)水(shuǐ)溶性和(hé)生(shēng)物(wù)利用(yòng)度，絕對(duì)生(shēng)物(wù)利用(yòng)度從(cón‌g)4.9%提升至9.2%，是(shì)原料的(de)1.76倍25。蘆丁的(de)三羟乙基衍生(shēng)物(wù)（曲克蘆丁）是£(shì)蘆丁的(de)水(shuǐ)溶性衍生(shēng)物(wù)，已被證明(míng)在治療痔瘡和(hé)靜(jìng)脈曲張等疾病方面具有(yǒu)良好(h☆ǎo)的(de)生(shēng)理(lǐ)活性，目前已有(yǒu)多(duō)種以曲克蘆丁為(wèi )主要(yào)成分(fēn)的(de)藥物(wù)36。

但(dàn)目前鮮有(yǒu)采用(yòng)共晶技(jì)術(shù)改善蘆丁水(shuǐ)溶性的(de)報(bào)道(dào)。相(xiàng)比于‍其他(tā)改善蘆丁水(shuǐ)溶性的(de)方法，共晶具有(yǒu)制(zhì)備工(gōng)藝簡單、不(bù)需要(yào)大(dà)量添加其他(tā)輔料以及不(bù)改變蘆丁的(d♣e)分(fēn)子(zǐ)結構等優點。因此本文(wén)希望能(néng)通(tōng)過共晶技(jì)術(shù)改善蘆丁的(de)水(shu↔ǐ)溶性進而提高(gāo)其生(shēng)物(wù)利用(yòng)度，為(wèi)蘆丁可(kě)應用(yòng)的(de)固體(tǐ)形±式提供一(yī)種新的(de)選擇，使其在藥品、營養補充和(hé)化(huà)妝品等領域得(de)到(dào)更廣泛的(de)應用(yòng)。

Cocrystal蘆丁

國(guó)內(nèi)外(wài)對(duì)蘆丁的(de)研究有(yǒu)近(jìn)100年(nián)的(de)曆史，但(dàn)由<于蘆丁具有(yǒu)所屬類黃(huáng)酮，多(duō)酚物(wù)質（通(tōng)過媒體(tǐ)常看(kàn)到(dào)的(de)一(yī)些(xiē)如(rú)蘆丁，槲皮素，姜黃(huá>ng)素，白(bái)藜蘆醇等）普遍的(de)不(bù)溶于水(shuǐ)之特點，使得(de)其作(zuò)為(wèi)藥品或者食品輔劑來(lái)說(shuō)生(shēng)物±(wù)利用(yòng)度較差，為(wèi)此國(guó)內(nèi)外(wài)的(de)研究機(jī)構和(hé)個(gè)人(rén)都(dōu)在不(bù)斷探索 <，力求突破，共晶科(kē)技(jì)采用(yòng)共晶技(jì)術(shù)自(zì)主研發了(le)Cocrysta€l蘆丁（專利公開(kāi)号：CN117886867A），具體(tǐ)是(shì)以蘆丁分(fēn)子(<zǐ)中的(de)羟基作(zuò)為(wèi)氫鍵作(zuò)用(yòng)位點，通(tōng)過和(hé)水(shuǐ)溶性更好(hǎo)的(de)小(x‌iǎo)分(fēn)子(zǐ)配體(tǐ)共晶，制(zhì)備得(de)到(dào)了(le)體(tǐ)外(wài)溶出顯著提<升（峰值約為(wèi)蘆丁原料的(de)40倍）、口服體(tǐ)內(nèi)暴露量顯著提高(gāo)（Cmax是(shì)原料的(de)4倍，血漿藥-時(shí)曲線下(xià)面積是(£shì)原料的(de)5倍）且具有(yǒu)更好(hǎo)作(zuò)用(yòng)效果的(de)蘆丁共晶(Cocrystal蘆丁)37。

市(shì)售蘆丁和(hé)Cocrystal蘆丁的(de)對(duì)比：

1)體(tǐ)外(wài)溶出-更快(kuài)的(de)溶出速率及更高(gāo)的(de)溶解度粉末溶出實驗結果表示，Cocrystal蘆丁能(nén​g)夠快(kuài)速溶解達到(dào)較高(gāo)過飽和(hé)度（峰值約為(wèi)蘆丁原料的(de)40倍），随著(zhe)時(shí)間(j>iān)的(de)延長(cháng)，過飽和(hé)度緩慢(màn)降低(dī)，在2 h時(shí)仍能(néng)維持2-5倍Ω的(de)溶出優勢（如(rú)圖4所示）。

2)口服生(shēng)物(wù)利用(yòng)度-更高(gāo)的(de)體(tǐ)內(nèi)暴露量

口服同等劑量的(de)市(shì)售蘆丁原料和(hé)Cocrystal蘆丁，可(kě)顯著提高(gāo)蘆丁的(de)口服體(tǐ)♣內(nèi)暴露量。相(xiàng)比于市(shì)售蘆丁，Cocrystal蘆丁的(de)最高(gāo)血藥濃度（Cmax）是(shì)市(shìπ)售蘆丁的(de)4倍，血漿藥-時(shí)曲線下(xià)面積是(shì)市(shì)售蘆丁的(de)5倍（如(rú​)圖5所示）。綜上(shàng)，認為(wèi)Cocrystal蘆丁具有(yǒu)比原料更優的(de)藥代動力學參數(shù)和(hé)€更高(gāo)的(de)生(shēng)物(wù)利用(yòng)度。

 

圖4  蘆丁及其Cocrystal蘆丁在pH 6.8緩沖介質中的(de)粉末溶出

圖5  蘆丁及其Cocrystal蘆丁的(de)血漿藥-時(shí)曲線

 

3)功效-更優的(de)降血糖及心肌保護功效

采用(yòng)鏈脲佐菌素誘導的(de)糖尿病模型對(duì)市(shì)售蘆丁及Cocrystal蘆丁的(de)降血糖功效進行(xíng)了(le)評δ價。結果表明(míng)，Cocrystal蘆丁具有(yǒu)更佳顯著的(de)降低(dī)空(kōng)腹血✔糖及葡萄糖耐受的(de)作(zuò)用(yòng)。糖尿病模型大(dà)鼠的(de)空(kōng)腹血糖相(xiàng)較于初始值升高(gāo)了(leφ)35.9%，而使用(yòng)蘆丁及Cocrystal蘆丁治療可(kě)以将空(kōng)腹血糖值控制(zhì)在穩定水(shuǐ)平內(nèi)，且Cocrystal蘆丁維持血糖穩定的(de)©作(zuò)用(yòng)效果更加明(míng)顯（50 mg/kg蘆丁治療FBG升高(gāo)7.3%，Cocrystal蘆丁僅增加0.9%），且連續δ服用(yòng)高(gāo)劑量蘆丁（300 mg/kg）具有(yǒu)顯著的(de)降低(dī)空(kōn♦g)腹血糖的(de)作(zuò)用(yòng)（-6%）。此外(wài)，相(xiàng)比于糖尿病模型大(dà)鼠，使用(yòng)蘆丁及Cocrystal蘆丁≥治療均能(néng)顯著降低(dī)大(dà)鼠的(de)葡萄糖耐量，且共晶低(dī)劑量的(de)作(zuò)用(yòng)效果優于原料高(gāo)劑£量（如(rú)圖6所示）。

圖6 蘆丁及其Cocrystal蘆丁對(duì)（a）空(kōng)腹血糖及（b）葡萄糖耐量的(de)作(zuò)用(yòng)

 

采用(yòng)異丙腎上(shàng)腺素誘導的(de)心肌纖維還(hái)模型對(duì)蘆丁及其共晶的(de)心肌保護功效進行₹(xíng)評價。結果表明(míng)，Cocrystal蘆丁更加明(míng)顯的(de)緩解心肌間(jiān)質膠原纖維沉積及心肌肥大(δdà)等症狀的(de)作(zuò)用(yòng)效果。此外(wài)，補充蘆丁及其共晶還(hái)可(kě)顯著降低(dī)心肌損傷标志(zhì)物(wεù)肌酸激酶、肌酸激酶同工(gōng)酶和(hé)乳酸脫氫酶的(de)作(zuò)用(yòng)，且在同等給藥劑量下(xià)，Cocrystal蘆丁的(de)作(zπuò)用(yòng)效果更佳顯著。且蘆丁及Cocrystal蘆丁還(hái)可(kě)通(tōng)過增加₹體(tǐ)內(nèi)抗氧化(huà)酶活性顯著改善大(dà)鼠體(tǐ)內(nèi)的(de)抗氧化(huà)應激狀态，且Cocrysta↓l蘆丁具有(yǒu)更優的(de)作(zuò)用(yòng)效果。

該研究利用(yòng)藥物(wù)共晶技(jì)術(shù)，通(tōng)過和(hé)水(shuǐ)溶性好(hǎo)的(de)小(xiǎo)分(fēn)子(zǐ)配體(t→ǐ)共結晶，制(zhì)備得(de)到(dào)了(le)體(tǐ)外(wài)溶出顯著提升、口服體♠(tǐ)內(nèi)暴露量顯著提高(gāo)的(de)Cocrystal蘆丁，并對(duì)普通(tōng)蘆丁和(hé)制(zhì)備得(de)到(d↕ào)的(de)Cocrystal蘆丁進行(xíng)了(le)降血糖和(hé)心肌保護的(de)功效評價，結果表明(míng)蘆丁-L-脯氨酸共晶的(de)三水(shuǐ)合物‍(wù)具有(yǒu)更加顯著的(de)血糖控制(zhì)作(zuò)用(yòng)和(hé)心肌保護作(zuò)用(yòng)。因此Cocrysta l蘆丁可(kě)作(zuò)為(wèi)更優的(de)固體(tǐ)形式來(lái)應用(yòng)。

 

 

參考文(wén)獻：

 

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